Résistance primaire et résistance acquise aux inhibiteurs PD-1

Primary and Acquired Resistance to PD-1 Inhibitors

¹ Alliance pour la recherche en cancérologie (Aprec), service d'oncologie médicale, hôpital Tenon, hôpitaux universitaires de l'Est-parisien (AP–HP), 4, rue de la Chine, F-75970 Paris, France
² Alliance pour la recherche en cancérologie (Aprec), service d'oncologie médicale et de thérapie cellulaire, hôpital Tenon, institut universitaire de cancérologie, université Pierre-et-Marie-Curie, hôpitaux universitaires de l'Est-parisien (AP–HP), 4, rue de la Chine, F-75970 Paris, France

^* e-mail : daniele.grazz@cancer-aprec.com
^** e-mail : jean-pierre.lotz@aphp.fr

Résumé

L'immunothérapie par les inhibiteurs de la voie PD-1 (program death-1)/PD-L1 est aujourd'hui considérée comme une révolution dans le traitement du cancer. Utilisée initialement pour traiter le mélanome avec des résultats très encourageants, elle est, depuis, appliquée à de nombreux autres types de tumeurs. Grâce à l'immunothérapie, des patients avec une maladie avancée ou métastatique atteignent des réponses durables qui se traduisent par des bénéfices de survie remarquables. Néanmoins, certains patients avec une réponse initiale développent une résistance en cours de traitement et rechutent, tandis que d'autres présentent une résistance primaire à l'immunothérapie. L'absence d'un profil mutationnel favorable, une faible expression du ligand PD-L1 et une inexistence de lymphocytes T infiltrant la tumeur ont été associées à une résistance intrinsèque des tumeurs aux anti-PD-1. Plus récemment, les mutations Janus kinase 1 (JAK1) et Janus kinase 2 (JAK2), acteurs clés de la voie de signalisation des JAKs/STATs, ont été impliquées dans la résistance aux anti-PD-1. Ces mutations entraînent en effet un manque de réponse à l'interféron (IFN)-gamma et une insensibilité à ses effets antiprolifératifs. Toutefois, les IFN conduisent également à l'expression de plusieurs facteurs immunosuppressifs tels que PD-L1. Cela constitue un processus physiologique adaptatif limitant les réponses immunitaires et inflammatoires. La présence des mutations JAK1/2 conduirait ainsi à la perte de signalisation par l'IFN-gamma et empêcherait l'expression de PD-L1. La recherche des mutations JAK1/2 pourrait donc aider à l'identification des patients peu susceptibles de répondre au traitement par le blocage de PD-1.

Abstract

Immunotherapy with PD-1/PD-L1 inhibitors is considered a revolutionary treatment of cancer. Initially used to treat melanoma with very encouraging results, it is now applied to many other tumor types. Thanks to immunotherapy, patients with advanced or metastatic disease achieve long-lasting responses that translate into remarkable survival benefits. Nevertheless, some patients with an initial response develop resistance during treatment and relapse while others have primary resistance to immunotherapy. The absence of a favorable mutation profile, low PD-L1 ligand expression, and the absence of tumor-infiltrating lymphocytes were associated with intrinsic anti-PD-1 tumor resistance. More recently, mutations in JAK1 and JAK2, key factors of the signaling pathway JAKs/STATs, have been implicated in anti-PD-1 resistance. These mutations result in lack of response to interferon (IFN)-gamma and insensitivity to its antiproliferative effects. However, interferons also lead to the expression of several immunosuppressive factors such as PD-L1. This constitutes an adaptive physiological process limiting immune and inflammatory responses. The presence of the JAK1/2 mutations should thus lead to the loss of signaling by IFN-gamma and prevent the expression of PD-L1. Searching for mutations of JAK1/2 could therefore contribute to the identification of patients unlikely to respond to treatment with anti-PD-1.